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Caratterizzazione genomica del tumore al seno positivo al recettore ormonale che si manifesta in donne molto giovani


Le donne molto giovani in premenopausa con diagnosi di tumore al seno in fase iniziale ( EBC ) positivo ai recettori ormonali e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano ( HR+ / HER2- ) hanno tassi più elevati di recidiva e morte per ragioni che rimangono in gran parte inspiegabili.

Il sequenziamento genomico è stato applicato ai tumori HR+/HER2- delle pazienti arruolate nello studio SOFT ( Suppression of Ovarian Function Trial ) per determinare i driver genomici arricchiti nelle giovani donne in premenopausa.

Le alterazioni genomiche sono state caratterizzate utilizzando il sequenziamento di nuova generazione da un sottogruppo di 1.276 pazienti ( sequenziamento mirato profondo, n=1.258; sequenziamento dell'intero esoma in un sottocampione caso-controllo in giovane età, n=82 ).

Sono stati definiti i sottogruppi per numero di copie ( CN ) e sono state valutate le caratteristiche suggestive di deficit di ricombinazione omologa ( HRD ).

Le frequenze di alterazione genomica sono state confrontate tra giovani donne in premenopausa ( meno di 40 anni ) e donne più anziane in premenopausa ( 40 anni e oltre ) e valutate per le associazioni con intervallo libero da recidiva a distanza ( DRFI ) e sopravvivenza globale ( OS ).

Le donne più giovani ( meno di 40 anni, n=359 ) rispetto alle donne più anziane ( 40 anni e oltre, n=917 ) avevano frequenze significativamente più elevate di mutazioni in GATA3 ( 19% vs 16% ) e amplificazioni del numero di copie ( CNA ) ( 47% vs 26% ), ma frequenze significativamente più basse di mutazioni in PIK3CA ( 32% vs 47% ), CDH1 ( 3% vs 9% ) e MAP3K1 ( 7% vs 12% ).

Inoltre, avevano frequenze significativamente più elevate di caratteristiche suggestive di deficit di ricombinazione omologa ( 27% vs 21% ) e una percentuale più elevata di mutazioni PIK3CA con amplificazioni del numero di copie concomitanti ( 23% vs 11% ).

Caratteristiche genomiche suggestive di deficit di ricombinazione omologa, mutazioni PIK3CA con amplificazioni del numero di copie e amplificazioni del numero di copie sono state associate a intervallo libero da recidiva a distanza e sopravvivenza globale significativamente peggiori rispetto a quelle delle pazienti senza queste caratteristiche.

Queste caratteristiche prognostiche sfavorevoli sono risultate arricchite nelle pazienti più giovani: presenti nel 72% delle pazienti di età inferiore a 35 anni, nel 54% delle pazienti di età compresa tra 35 e 39 anni e nel 40% delle pazienti di età maggiore o uguale a 40 anni.

Le pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli ( n=584, 46% ) rispetto a nessuna caratteristica ( n=692, 54% ) avevano un intervallo libero da recidiva a distanza a 8 anni dell'84% versus 94%, e una sopravvivenza globale dell'88% versus 96%.

Le donne più giovani ( età inferiore a 40 anni ) hanno avuto gli esiti più sfavorevoli: intervallo libero da recidiva a distanza a 8 anni 74% versus 85% e sopravvivenza globale 80% vs 93%, rispettivamente.

Lo studio ha permesso di approfondire le alterazioni genomiche arricchite nelle giovani donne con tumore alla mammella in fase iniziale HR+HER2-, fornendo il razionale per il sottoraggruppamento genomico, ed evidenziando i bersagli molecolari prioritari per futuri studi clinici. ( Xagena2023 )

Luen SJ et al, Ann Oncol 2023; 34: 397-409

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