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Effetto della Metformina rispetto al placebo sulla sopravvivenza libera da malattia invasiva nei pazienti con tumore al seno: studio MA.32


La Metformina, una biguanide comunemente usata per il trattamento del diabete di tipo 2, è stata associata a potenziali effetti benefici sui sottotipi di tumore al seno in studi osservazionali e preclinici.

Si è determinato se la somministrazione di Metformina adiuvante rispetto al placebo a pazienti con tumore alla mammella senza diabete migliori gli esiti.

MA.32, uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto in Canada, Svizzera, Stati Uniti e Regno Unito, ha arruolato 3.649 pazienti con carcinoma mammario non-metastatico ad alto rischio che hanno ricevuto la terapia standard tra il 2010 e il 2013, con follow-up fino al 2020.

I pazienti sono stati randomizzati ( stratificando per lo stato del recettore ormonale, cioè recettore degli estrogeni e/o recettore del progesterone [ ER/PgR ], positivo vs negativo; indice di massa corporea [ BMI ], inferiore o uguale a 30 vs superiore a 30; recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano ERBB2, precedentemente HER2 o HER2/neu, positivo vs negativo; e qualsiasi chemioterapia vs nessuna chemioterapia ) a 850 mg di Metformina orale due volte al giorno ( n=1.824 ) o placebo orale due volte al giorno ( n=1.825 ) per 5 anni.

L'esito primario era la sopravvivenza libera da malattia invasiva nel tumore mammario positivo ai recettori ormonali.
Degli 8 esiti secondari, sono stati analizzati la sopravvivenza globale ( OS ), la sopravvivenza libera da recidive ( RFS ) a distanza e l'intervallo libero da cancro al seno.

Dei 3.649 pazienti randomizzati ( età media, 52.4 anni; 3.643 donne, 99.8% ), tutti ( 100% ) sono stati inclusi nelle analisi.

Dopo una seconda analisi ad interim, la futilità è stata dichiarata per i pazienti che erano ER/PgR− ( negativi ), quindi l'analisi primaria è stata condotta per 2.533 pazienti che erano ER/PgR+ ( positivi ).
La durata mediana del follow-up nel gruppo ER/PgR+ è stata di 96.2 mesi.

Eventi invasivi di sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) si sono verificati in 465 pazienti che erano ER/PgR+.
I tassi di incidenza per gli eventi di sopravvivenza libera da malattia invasiva sono stati 2.78 per 100 anni-paziente nel gruppo Metformina versus 2.74 per 100 anni-paziente nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=1.01; P=0.93 ) e i tassi di incidenza di morte sono stati 1.46 per 100 anni-paziente nel gruppo Metformina vs 1.32 per 100 anni-paziente nel gruppo placebo ( HR=1.10; P=0.47 ).

Tra i pazienti che erano ER/PgR-, seguiti per una mediana di 94.1 mesi, l'incidenza di eventi di sopravvivenza libera da malattia invasiva è stata rispettivamente di 3.58 vs 3.60 per 100 anni-paziente ( HR=1.01; P=0.92 ).
Nessuno dei 3 esiti secondari analizzati nel gruppo ER/PgR+ ha presentato differenze statisticamente significative.

Eventi tossici non-ematologici di grado 3 si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano Metformina rispetto ai pazienti che assumevano placebo ( 21.5% vs 17.5%, rispettivamente, P=0.003 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni nei gruppi Metformina versus placebo sono stati ipertensione ( 2.4% vs 1.9% ), mestruazioni irregolari ( 1.5% vs 1.4% ) e diarrea ( 1.9% vs 7.0% ).

Tra i pazienti con tumore mammario operabile ad alto rischio senza diabete, l'aggiunta di Metformina rispetto al placebo al trattamento standard del tumore alla mammella non ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da malattia invasiva. ( Xagena2022 )

Goodwin PJ et al, JAMA 2022; 327: 1963-1973

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