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La diagnosi precoce del tumore cervicale


Lo Screening

È universalmente riconosciuto che il Pap test rappresenta il più prezioso strumento di screening del tumore cervicale
Da quando è stato introdotto nella pratica clinica, questo esame è stato capace di ridurre di ben tre quarti l’incidenza della neoplasia nella popolazione indagata. Il test è in grado non solo di offrire una diagnosi precoce della malattia, ma anche e soprattutto una buona prevenzione, dal momento che identifica i precursori del tumore.
Rimane tuttavia una quota non del tutto trascurabile di fallimento.
Si stima che il test produca almeno il 20% di falsi negativi anche in presenza di neoplasia.
La presa di coscienza da parte della comunità scientifica di questo fatto ha messo in moto una revisione critica del Pap test e dei suoi criteri di applicazione; sono così cominciati una serie di studi di valutazione di altre metodiche con cui tentare di implementarne la sensibilità (es: cervicografia, speculoscopia, lettura automatizzata del vetrino citologico, test di ricerca del DNA dell’HPV). Benché tutte queste metodiche, affiancate al Pap test, siano in grado di aumentare la sensibilità della sola citologia, in pratica per motivi di perdita di specificità e di aumento dei costi, non vengono ampiamente utilizzate.
Nonostante quindi i limiti oggettivi di sensibilità, il Pap test rimane a tutt’oggi l’unico esame universalmente ritenuto idoneo per un programma di screening.


Il Pap test positivo

Le linee guida della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico-Vaginale raccomandano sempre l’esecuzione di una colposcopia in caso di Pap test anomalo, indipendentemente dal grado della lesione.
Questo atteggiamento dipende dal fatto che la letteratura riporta un tasso variabile tra il 10% e il 40% di displasie cervicali dopo diagnosi di ASCUS (1, 2, 3).


La diagnosi

L’esame is tologico sulla biopsia mirata in colposcopia è il gold standard diagnostico. La colposcopia è in grado di individuare sulla cervice uterina le aree di sospetta displasia e discriminare tra queste, quelle che presentano le atipie più spiccate. Nei casi con citologia positiva, l’accuratezza diagnostica della colposcopia è ottima. Laddove non sia disponibile l’esito di un recente test colpocitologico, l’accuratezza diagnostica della colposcopia rimane ottima pur comportando in questo caso un aumentato ricorso a biopsie.
Il limite della colposcopia consiste nella impossibilità di ottenere una buona valutazione del canale cervicale. Quando la giunzione squamo colonnare è localizzata all’interno del canale cervicale l’esame colposcopico può risultare non soddisfacente. Il raschiamento del canale è un metodo diagnostico poco sensibile. La presenza di cripte ghiandolari nell’esocervice rende possibile l’annidamento endoghiandolare della displasia con poca o talvolta assente presenza di patologia in superficie.
Pertanto la mancata visualizzazione della giunzione squamo-colonnare costituisce sempre un problema nella eventuale decisione di rinunciare al trattamento e di eseguire un follow-up quando al Pap test sono presenti lesioni di basso grado. In questo caso decidere quali lesioni trattare e quali invece poter osservare con un follow-up è una responsabilità che ricade sul clinico, il quale non ha a sua disposizione strumenti che oggettivino i criteri della sua scelta.


Ruolo della ricerca del DNA virale

Le conoscenze acquisite circa la storia naturale delle lesioni preneoplastiche e neoplastiche del basso tratto genitale, e in particolare della cervice, pongono l’infezione da HPV come il più importante agente causale conosciuto nella trasformazione neoplastica. È ormai ben nota infatti la associazione tra la infezione da Human Papillomavirus e il cancro cervicale (4, 5).
La messa a punto di metodiche diagnostiche semplici e riproducibili a costi ragionevoli ha consentito di iniziare ad utilizzare test per la ricerca del DNA su donne portatrici di displasie cervicali. Sono stati compiuti studi comparativi tra tipizzazione virale, citologia ed istologia per verificare le potenzialità di un tale approccio al problema ed identificare i possibili usi clinici dei test per la ricerca del DNA virale.
Dal 1992 presso la Clinica Mangiagalli di Milano è stato introdotto l’uso del test: Hybrid Capture (HPV-HC DNA Assay test, DIGENE).
È un test di ibridizzazione molecolare degli acidi nucleici che si esegue utilizzando campioni di materiale cervico-vaginale prelevato con un brush.
La tecnica si basa sull'uso di sonde a RNA che ibridizzandosi con il DNA virale denaturato formano complessi DNA-RNA; questi complessi vengono “catturati��? da anticorpi che riconoscono specificatamente tali ibridi. Il sistema di rilevazione consiste nell'uso di un secondo anticorpo anti-ibrido, coniugato con fosfatasi alcalina, che scinde una sostanza luminescente. La chemiluminescenza del campione viene letta mediante un luminometro ed il valore numerico che si ottiene è proporzionale alla quantità di ibrido presente nella miscela, cioè alla carica virale. Il test HC-HPV II distingue due gruppi di DNA-HPV: tipi a basso rischio: 6, 11, 42, 43, 44 e tipi a rischio intermedio-alto: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68.
Questo test, applicato in donne portatrici di ASCUS o LoSIL, ha mostrato nella nostra esperienza un’elevata sensibilità (93,5%) nell’identificare i casi di lesione di grado superiore e soprattutto, molto importante, un elevato valore predittivo negativo (96,7%). Questi dati potrebbero individuare un preciso ruolo per la tipizzazione virale nel management di pazienti con Pap test patologico e colposcopia insoddisfacente.
L'alto valore predittivo negativo del test è in grado di escludere con buona attendibilità la presenza di lesioni di grado superiore e pertanto offre alla paziente che risulta negativa il conforto psicologico necessario per affrontare più tranquillamente il follow-up.
Anche il clinico può più tranquillamente optare per il follow-up, confortato da un esito virale negativo e ciò consentirebbe di fare accedere alle procedure di trattamento solo le pazienti con effettivo rischio di patologia di grado superiore.


Bibliografia

Cox JT, Lorincz AT, Shiffman MH et al. HPV testing by Hybrid Capture appears to be useful in triaging women with a cytological diagnosis of ASCUS. Am J Obstet Gynecol 172: 946, 1995. Hatch KD, Schneider A, Abdel-Nour MW. An evaluation of human Papillomavirus testing for intermediate – and high-risk types as triage before colposcopy. Am J Obstet Gynecol 172: 1150, 1995. Wright TC, Sun XW, Koulos J. Comparison of management algorithms in the evaluation of women with low-grade cytologic abnormalities. Obstet Gynecol 85: 202, 1995. Zur Hausen. HPV in pathogenesis of anogenital cancr. Virology 1191; 184: 9-13. Crook T, Farthing A. Human Papillomavirus and cevical cancer. Br J Hosp Med 1993; 49: 131-2.
Ambrogio Frigerio, Carlo Liverani, Giancarlo Mojana  - II Clinica Ostetrico Ginecologica Università degli Studi di Milano


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