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La Metformina non migliora gli esiti nel carcinoma mammario in fase iniziale


I risultati di uno studio ha mostrato che la Metformina non ha migliorato i risultati per la maggior parte dei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale.

I risultati dello studio MA.32 del Canadian Cancer Trials Group non hanno mostrato alcun miglioramento nella sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) invasiva, sopravvivenza globale ( OS ) o altri esiti tra i pazienti con tumore alla mammella ER/PR-positivo o ER/PR-negativo a rischio moderato o alto, indicando che la Metformina non dovrebbe essere utilizzata come trattamento del cancro alla mammella per queste popolazioni.

I risultati di una analisi esplorativa di pazienti con malattia HER2-positiva hanno suggerito un effetto benefico della Metformina sulla sopravvivenza libera da malattia invasiva e sulla sopravvivenza globale tra quelli con almeno un allele C del polimorfismo a singolo nucleotide rs11212617.
Tuttavia, questa scoperta richiede un'ulteriore convalida.

L'obesità è collegata a esiti sfavorevoli nel cancro al seno. I livelli di insulina sono più alti tra i pazienti obesi e possono avere un effetto ancora maggiore sugli esiti di questo tumore.

E' stato condotto uno studio multi-istituzionale di fase 3 MA.32 per esaminare l'effetto della Metformina come adiuvante rispetto al placebo sugli esiti del tumore alla mammella.

I ricercatori hanno selezionato la Metformina perché promuove una modesta perdita di peso e riduce l'insulina di circa il 15-20% tra i sopravvissuti al cancro alla mammella senza diabete.
Precedenti studi avevano dimostrato che questo farmaco può ridurre l'espressione di Ki67 nelle cellule del tumore alla mammella e la ricerca preclinica aveva mostrato che il farmaco rallenta la crescita del cancro al seno.

Inoltre, studi osservazionali avevano indicato che l'uso della Metformina per trattare il diabete mellito tra le persone con cancro al seno potrebbe essere collegato a un miglioramento degli esiti.

Lo studio MA.32 ha incluso 3.649 pazienti di età compresa tra 18 e 74 anni a cui era stato diagnosticato un carcinoma mammario invasivo ( T1c-T3, N0-3, M0 ) nell'anno precedente e che erano state sottoposte a escissione con margini negativi.
Le pazienti con malattia T1c, N0 avevano ulteriori caratteristiche avverse. Nessun paziente soffriva di diabete.

Le pazienti sono state assegnate in modo casuale in un rapporto 1:1 alla terapia standard per il cancro al seno più Metformina alla dose di 850 mg due volte al giorno per 5 anni oppure placebo.
Il regime con Metformina ha incluso un periodo di ramp-up di 4 settimane con un dosaggio di 850 mg al giorno.
La stratificazione è stata per stato ER/PR, indice BMI, stato HER2 e chemioterapia ricevuta.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da malattia. Gli endpoint secondari includevano altri esiti, tra cui la sopravvivenza globale, l'intervallo libero da cancro mammario e tumore al seno controlaterale; nuova diagnosi di diabete mellito o ospedalizzazione cardiovascolare o morte; tassi di eventi avversi di grado 3 o superiore; e indice di massa corporea e fattori metabolici circolanti.

Sono state anche condotte analisi a digiuno ematologiche e dei tessuti.

Un'analisi ad interim effettuata nel 2016 aveva rivelato l'inutilità tra i pazienti con carcinoma mammario negativo ai recettori ormonali.
Il follow-up è continuato per i pazienti con malattia positiva ai recettori ormonali.

L'analisi primaria ha incluso 2.553 pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale indipendentemente dallo stato di HER2.
I gruppi Metformina e placebo erano bilanciati per quanto riguardava l'età media ( 52 versus 53 anni ), indice BMI ( 29 vs 28.6 kg/m2, stato menopausale ( postmenopausale, 62.1% vs 60.2% ), razza ( bianchi , 92.1% vs 91.2% ) e performance status ECOG ( da 0 a 2, 80.9% vs 80% ).
La maggior parte dei pazienti ha ricevuto chemioterapia adiuvante, radioterapia e terapia ormonale.

Dai risultati è emerso che la Metformina non ha migliorato la sopravvivenza senza malattia invasiva ( HR = 1.01; IC 95%, 0.84-1.21 ) o la sopravvivenza globale ( HR = 1.1; IC 95%, 0.86-1.41 ) in questa popolazione.
Sono stati riportati risultati simili per la sopravvivenza libera da malattia a distanza, intervallo libero da carcinoma mammario, e sopravvivenza libera da cancro al seno invasivo.

L'analisi di futilità nel corso del follow-up nei pazienti negativi al recettore ormonale, indipendentemente dallo stato HER2, ha continuato a non-mostrare alcun beneficio con Metformina sulla sopravvivenza libera da malattia invasiva ( HR = 1.01; IC 95%, 0.79-1.3 ) o sopravvivenza globale ( HR = 0.89; IC 95%, 0.64-1.23 ).

E' stata condotta una analisi esplorativa su 620 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo ( ER/PR-positivo, 69.2%; ER/PR-negativo, 20.8% ).
La maggior parte aveva ricevuto chemioterapia ( 99.4% ) e Trastuzumab ( Herceptin; 96.5% ).
I pazienti trattati con Metformina hanno sperimentato una sopravvivenza libera da malattia invasiva ( HR = 0.64; IC 95%, 0,43-0,95) e sopravvivenza globale più lunghe ( HR = 0.53; IC 95%, 0.3-0.98 ).

La Metformina è apparsa associata a un aumento modesto e non-significativo della tossicità di grado 3 o superiore.
La maggior parte degli eventi avversi in eccesso era dovuta a eventi gastrointestinali come nausea, vomito, gonfiore e diarrea. ( Xagena2021 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium, 2021

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