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Studio monarchE: Abemaciclib associato a terapia endocrina ha mostrato miglioramenti rispetto alla terapia endocrina da sola nel carcinoma mammario HR+ HER2- precoce, ad alto rischio di recidiva


Abemaciclib ( Verzenio ) in combinazione con la terapia endocrina adiuvante standard ha raggiunto l'endpoint primario di sopravvivenza invasiva libera da malattia ( IDFS ), riducendo significativamente il rischio di recidiva o morte per carcinoma mammario rispetto alla sola terapia endocrina adiuvante standard.

Questi risultati provengono da un'analisi provvisoria pre-pianificata dello studio monarchE di fase 3.
Abemaciclib è l'unico inibitore di CDK 4/6 a dimostrare una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva del cancro per le persone con carcinoma mammario precoce HR+ HER2- ad alto rischio.

Il profilo di sicurezza era coerente con quello osservato in altri studi con Abemaciclib nel programma clinico MONARCH.

Nonostante i progressi nel trattamento del carcinoma mammario, circa il 30% delle persone con diagnosi di tumore alla mammella HR+, HER2- in fase iniziale è a rischio di recidiva.
Questo rischio di recidiva aumenta in base a determinate caratteristiche cliniche e/o patologiche come la diffusione ai linfonodi, una dimensione del tumore maggiore e un grado più elevato.
Sono necessarie nuove opzioni di trattamento per prevenire il ritorno del carcinoma mammario in fase iniziale, potenzialmente a uno stadio metastatico incurabile.
Ora Abemaciclib in combinazione con la terapia endocrina ha dimostrato risultati positivi nelle persone con carcinoma mammario ad alto rischio HR+, HER2-.
Questi risultati sono stati raggiunti in anticipo, all'analisi intermedia.

Lo studio monarchE continuerà fino alla data di completamento, stimata per giugno 2027.
Al momento dell'analisi intermedia, i risultati IDFS sono considerati definitivi. Tutti i pazienti sottoposti allo studio monarchE saranno seguiti fino all'analisi primaria e oltre per valutare la sopravvivenza globale e altri endpoint.

monarchE è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha arruolato 5.637 pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio, linfonodo positivo, HR +, HER2-.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 ad Abemaciclib ( 150 mg due volte al giorno ) più la terapia endocrina adiuvante standard oppure la sola terapia endocrina adiuvante standard da sola.
I pazienti nel braccio Abemaciclib ricevono un trattamento per un massimo di due anni o fino al soddisfacimento dei criteri di sospensione.
Tutti i pazienti ricevono una terapia endocrina standard per almeno 5 anni se ritenuto appropriato dal medico.

L'obiettivo primario è la sopravvivenza priva di malattia invasiva, che in monarchE è definita come il periodo di tempo prima di una recidiva tumorale o morte del paziente.
Gli obiettivi secondari comprendono la sopravvivenza a distanza senza recidive, la sopravvivenza globale, la sicurezza, la farmacocinetica e gli esiti sulla salute.

L'alto rischio è stato specificamente definito come donne ( qualsiasi stato menopausale ) e uomini con carcinoma mammario in fase precoce HR+, HER2-, invasivo, con 4 o più linfonodi ascellari patologicamente positivi ( pALN ) o 1-3 linfonodi pALN patologici con almeno uno delle seguenti caratteristiche ad alto rischio: dimensione del tumore invasivo primario maggiore o uguale a 5 cm, tumore istologico di grado 3 o indice Ki-67 centrale maggiore o uguale al 20%.
Se applicabile, i pazienti devono aver completato anche la chemioterapia e la radioterapia adiuvante prima di essere arruolati e di essersi ripresi da tutti gli effetti collaterali acuti.

Il cancro al seno è il tumore più comune tra le donne in tutto il mondo. Si stima che il 90% di tutto il carcinoma mammario sia diagnosticato in una fase precoce. Circa il 70% di tutti i tumori al seno sono HR+, HER2-, rappresentando il sottotipo più comune.
Circa il 30% delle persone con diagnosi di carcinoma mammario in fase iniziale HR+, HER2- è a rischio di recidiva, potenzialmente con malattia metastatica incurabile.

Abemaciclib è un inibitore delle chinasi ciclin-dipendenti ( CDK ) 4/6, che si attivano legandosi alle D-cicline. Nelle linee cellulari di carcinoma mammario positive al recettore degli estrogeni ( ER+ ), la ciclina D1 e CDK4/6 promuovono la fosforilazione della proteina retinoblastoma ( Rb ), la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione cellulare.
In vitro, l'esposizione continua ad Abemaciclib inibisce la fosforilazione di Rb e blocca la progressione dalla fase G1 a S del ciclo cellulare, con conseguente senescenza e apoptosi ( morte cellulare ).
In ambito preclinico, Abemaciclib somministrato quotidianamente senza interruzione ha ridotto le dimensioni del tumore.
L'inibizione di CDK4/6 in cellule sane può provocare effetti collaterali, alcuni dei quali possono essere gravi.
Gli studi clinici hanno anche suggerito che Abemaciclib attraversa la barriera emato-encefalica. Nei pazienti con carcinoma avanzato, incluso il carcinoma mammario, le concentrazioni di Abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi ( M2 e M20 ) nel liquido cerebrospinale sono paragonabili alle concentrazioni plasmatiche non-legate ( a componenti del sangue ).

Verzenio è indicato per il trattamento del carcinoma mammario HR+, HER2- avanzato o metastatico: a) in combinazione con un inibitore dell'aromatasi per le donne in postmenopausa come terapia iniziale endocrina; b) in combinazione con Fulvestrant per le donne con progressione della malattia dopo terapia endocrina; c) come singolo agente per i pazienti adulti con progressione della malattia a seguito di terapia endocrina e precedente chemioterapia in ambito metastatico. ( Xagena2020 )

Fonte: Lilly, 2020

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