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Tumore mammario metastatico HER2-negativo, BRCA-positivo: Olaparib riduce rischio di progressione della malattia


Sono stati presentati al Meeting dell'ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) i risultati dello studio clinico di fase III OlympiaAD, che ha dimostrato un miglioramento staticamente significativo e clinicamente rilevante nella sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) per le pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER2 negativo, positivo alla mutazione germinale BRCA, trattate per os con Olaparib ( Lynparza ) ( 300 mg due volte al giorno ), rispetto al trattamento con chemioterapia basata sullo standard di cura scelta dal medico.

Oltre ad aver raggiunto l'endpoint primario relativo alla sopravvivenza libera da progressione misurata con valutazione BICR ( Blinded Independent Central Review; riesame centrale indipendente in cieco ), lo studio ha dimostrato che le pazienti trattate con Olaparib hanno presentato una riduzione del 42% nel rischio di progressione della malattia o di mortalità ( hazard ratio, HR=0.58; IC 95% 0.43, 0.80; p=0.0009; mediana 7.0 vs 4.2 mesi ) rispetto a quelle che avevano ricevuto la chemioterapia ( Capecitabina, Vinorelbina, Eribulina ).

Questo è il primo studio di fase III in cui un inibitore di PARP abbia mostrato un vantaggio significativo per le pazienti al di fuori del carcinoma ovarico.

Le pazienti presentavano carcinoma mammario positivo alla mutazione BRCA1 o BRCA2 nella linea germinale, HER2 negativo, e stavano ricevendo il trattamento dello studio come prima, seconda o terza linea di terapia per la malattia metastatica.
Prima di essere arruolate nello studio, le pazienti erano state preventivamente trattate con una antraciclina ( se non controindicata ) e un taxano, e le pazienti positive ai recettori ormonali erano state sottoposte ad almeno una terapia endocrina oppure non erano idonee alla terapia endocrina.

Gli endpoint secondari hanno dimostrato un incremento statisticamente significativo del tempo trascorso prima della seconda progressione o della morte ( PFS2 ) nel braccio Olaparib, rispetto alle pazienti trattate con chemioterapia ( rapporto di rischio, RR=0.57; IC 95%: 0.40, 0.83 ).
Inoltre, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è risultato più che raddoppiato, con il 59.9% delle pazienti del braccio Olaparib che ha mostrato segni di risposta al trattamento, rispetto al 28.8% delle pazienti trattate con chemioterapia.

Un riesame dei dati di sicurezza di Olaparib dello studio OlympiAD ha confermato che il profilo di sicurezza complessivo è coerente con gli studi precedentemente condotti su Olaparib.
Nel braccio Olaparib vi è stata una incidenza inferiore di eventi avversi di grado 3 o maggiore, rispetto al braccio terapia standard ( rispettivamente 36.6% vs 50.5% ).
Nel braccio Olaparib è stato riscontrato un numero minore di pazienti che hanno interrotto il trattamento, rispetto al braccio terapia standard ( rispettivamente 4.9% vs 7.7% ).

Olaparib è un inibitore orale della poli ADP-ribosio polimerasi ( PARP ) in grado di sfruttare le carenze nelle vie di trasduzione tumorali in risposta al danno genotossico per uccidere in modo preferenziale le cellule tumorali.

Lynparza è attualmente approvato nell'Unione Europea come monoterapia per la terapia di mantenimento delle pazienti adulte con carcinoma sieroso ovarico epiteliale di alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primitivo, recidivante, Platino-sensibile, con mutazione BRCA ( cellule germinali e/o somatiche ), che rispondono ( in modo completo o parziale ) alla chemioterapia a base di Platino.

BRCA1 e BRCA2 sono geni che producono le proteine responsabili per la riparazione del DNA danneggiato e svolgono un ruolo importante nel mantenimento della stabilità genetica delle cellule. Quando uno di questi geni viene mutato o alterato, la rispettiva proteina non viene prodotta o è difettosa, e il danno al DNA non può essere riparato in modo adeguato. Di conseguenza, è più probabile che le cellule sviluppino ulteriori alterazioni genetiche in grado di portare al tumore.
Mutazioni specifiche ereditarie di BRCA1 e BRCA2 incrementano nelle donne il rischio di carcinoma mammario e ovarico.
Assieme, le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 rappresentano dal 20 al 25% circa dei carcinomi mammari ereditari, e dal 5 al 10% circa di tutti i carcinomi mammari.
Inoltre, le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 rappresentano circa il 15% dei carcinomi ovarici complessivi.
I carcinomi mammari e ovarici associati alle mutazioni di BRCA1 e BRCA2 tendono a svilupparsi in giovane età rispetto ai tumori non-ereditari. ( Xagena2017 )

Fonte: AstraZeneca, 2017

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